Cosa sappiamo sulle trombosi e i vaccini

Ricercatori e medici sono al lavoro per capire meglio le cause dei rari problemi circolatori (trombosi) per i quali è sospettato un possibile legame con il vaccino contro il coronavirus di AstraZeneca e da qualche giorno con quello di Johnson & Johnson (J&J). Queste reazioni avverse, riscontrate in pochissimi casi, hanno indotto vari paesi compresa l’Italia a consigliare l’uso del vaccino di AstraZeneca tra le persone con più di 60 anni, ritenute meno a rischio perché i casi finora riscontrati si sono verificati tra i più giovani. L’impiego del vaccino di J&J è stato sospeso da lunedì negli Stati Uniti, così come l’invio delle prime forniture per l’Europa in attesa di chiarimenti da parte delle autorità sanitarie e di controllo.

Oltre a segnalare un “possibile legame” tra la somministrazione del vaccino e le rare trombosi, la scorsa settimana l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) aveva comunque confermato che i benefici portati dalla vaccinazione superano ampiamente i rischi dovuti alla COVID-19. Il vaccino di AstraZeneca, come gli altri autorizzati in Occidente, tutela contro le forme gravi della malattia ed è considerato, insieme agli altri vaccini, essenziale per ridurre ricoveri e morti dovuti alla pandemia. Molti altri farmaci possono causare trombosi, e proprio per questo i ricercatori vogliono approfondire l’eventuale legame con il vaccino per provare a prevenirle o per lo meno trattarle più efficacemente.

Rapido riassunto
Un presunto legame tra trombosi e vaccino di AstraZeneca era stato segnalato inizialmente in Norvegia tra fine febbraio e marzo, in seguito ad alcuni casi di rari problemi circolatori al cervello e in altre aree del corpo tra i vaccinati. Casi sospetti erano stati poi rilevati altrove nel Nord Europa e, dopo la sospensione di alcuni lotti sospetti, vari paesi europei avevano deciso di sospendere la somministrazione del vaccino in attesa che l’EMA facesse chiarezza. Il Regno Unito, che più di tutti aveva impiegato la soluzione di AstraZeneca, non aveva invece ritenuto necessario interrompere le vaccinazioni, pur annunciando ulteriori accertamenti su alcuni rari casi di trombosi.

Dopo la conferma sulla sicurezza del vaccino da parte dell’EMA, che aveva comunque ribadito la necessità di effettuare ulteriori verifiche, le somministrazioni con AstraZeneca erano riprese in buona parte dei paesi europei. Le autorità sanitarie tedesche avevano poi rilevato una maggior incidenza delle rare trombosi in alcuni vaccinati con meno di 60 anni, ritenendo opportuno limitare l’impiego del vaccino tra gli individui più anziani. Dopo ulteriori chiarimenti dell’EMA su un possibile legame, quasi tutti i paesi europei avevano scelto di impiegare di preferenza il vaccino di AstraZeneca nelle fasce più anziane della popolazione, proprio per ridurre ulteriormente i rischi (comunque già molto bassi).

Lunedì 13 aprile, la Food and Drug Administration (FDA), l’agenzia statunitense che si occupa di farmaci, ha invitato le autorità dei singoli stati degli Stati Uniti a sospendere per precauzione l’impiego del vaccino contro il coronavirus di J&J in seguito a 6 casi di trombosi su quasi 7 milioni di dosi del vaccino finora somministrate nel paese. J&J ha confermato di essere al lavoro con le autorità statunitensi e con l’EMA e ha sospeso le forniture in Europa, dove era previsto l’avvio delle vaccinazioni anche con questa soluzione.

Trombosi
In generale, una trombosi è una condizione in cui si formano piccole masse solide nei vasi sanguigni, che impediscono la normale circolazione del sangue verso i tessuti. Ne esistono di vari tipi: quelle più comuni interessano solitamente gli arti, ma comunque con potenziali rischi se i coaguli raggiungono alcuni organi, come i polmoni.

Le trombosi sono un problema di salute che in generale interessa numerose persone con particolari predisposizioni, e possono riguardare anche chi fuma, ha stili di vita poco sani o assume particolari farmaci. I casi di trombosi sono normalmente presenti tra la popolazione ed è quindi prevedibile che siano rilevati anche tra i milioni di individui che vengono vaccinati. Ciò non indica che la causa sia necessariamente il vaccino, ma nelle ultime settimane le autorità di controllo si sono comunque accorte che qualcosa non stesse andando come previsto a causa di una maggiore incidenza (parliamo comunque di poche decine di casi su milioni di vaccinati) di forme particolari e rare di trombosi.

Eventi tromboembolici post-vaccinazione (VIPIT)
La progressiva raccolta di dati sanitari sulle rare reazioni avverse al vaccino di AstraZeneca ha portato alcuni medici e ricercatori a parlare di “eventi tromboembolici post-vaccinazione (VIPIT)”, per provare a comprendere sotto un unico termine il fenomeno e isolarlo da altri eventuali effetti.

Non tutti sono però convinti che la definizione sia adeguata, perché le parole “post-vaccinazione” potrebbero indurre a pensare all’esistenza di un nesso causale verso il quale non ci sono ancora certezze assolute, trascurando invece il semplice nesso temporale derivante dal fatto che le trombosi si siano verificate in un periodo di tempo successivo alla ricezione del vaccino.

Al di là della definizione, ciò su cui si stanno concentrando verifiche e ricerche è la “trombocitopenia”, una condizione che comporta una riduzione delle piastrine (i trombociti) nel sangue. Le piastrine hanno il compito di fermare la fuoriuscita di sangue dai vasi che si può verificare in seguito a una lesione interna tra gli organi o esterna nel caso di una ferita. Se la loro concentrazione nel sangue è ridotta, si possono avere sanguinamenti difficili da fermare e tenere sotto controllo.

Si può soffrire di trombocitopenia per motivi ereditari, per stili di vita poco sani o in seguito all’assunzione di farmaci: ce ne sono centinaia che fanno aumentare il rischio, seppure nella maggior parte delle circostanze l’incidenza dei casi sia estremamente bassa.

Una VIPIT può causare mal di testa, dolore addominale e problemi alla vista, sintomi analoghi a quelli dovuti alla trombocitopenia da altre cause. In alcuni casi ulteriormente più rari, la condizione può portare alla formazione di coaguli di sangue nei vasi che fanno defluire il sangue dal cervello. L’EMA ha segnalato di avere ricevuto fino al 4 aprile 169 segnalazioni di casi di trombosi del seno venoso cerebrale su circa 25 milioni di individui che avevano ricevuto il vaccino. Sono state inoltre segnalate alcune decine di casi di coagulazione intravascolare disseminata, condizione che porta alla formazione di coaguli in varie parti del corpo.

Nel Regno Unito su 20 milioni di dosi somministrate ci sono stati 79 casi di VIPIT, con 19 decessi. In Francia sono stati segnalati 12 casi e 4 decessi, mentre in Germania ne sono stati segnalati 31 con 9 decessi, su circa 2,7 milioni di individui vaccinati. (I dati sono in progressivo aggiornamento, man mano che emergono nuove segnalazioni.)

Le VIPIT finora riscontrate si sono manifestate a 4-20 giorni di distanza dalla somministrazione del vaccino e il problema sembra riguardare per lo più le donne, con un’età inferiore ai 65 anni.

Piastrine e sistema immunitario
Il vaccino di AstraZeneca, come quello di J&J, induce il nostro organismo a produrre alcune proteine che il coronavirus utilizza per legarsi alle cellule, eludere le loro difese e sfruttarle per replicarsi. La presenza di queste proteine spinge il sistema immunitario a sviluppare difese per contrastarle, che si potranno rivelare utili nel caso di un’infezione con il coronavirus vero e proprio.

In alcuni individui, sembra che i vaccini di AstraZeneca e di J&J portino alla produzione di anticorpi che inducono le piastrine a legarsi insieme, portando poi alla formazione dei coaguli di sangue e alle trombosi. Questo fenomeno fa sì che si riduca poi la quantità di piastrine in circolazione nel sangue determinando di conseguenza una trombocitopenia.

Modalità e anticorpi sembrano avere caratteristiche in comune con i problemi circolatori talvolta indotti dall’eparina, un farmaco impiegato da tempo come anticoagulante. Il suo utilizzo porta a una reazione immunitaria che fa produrre gli anticorpi che si legano poi alle piastrine. In alcuni soggetti ciò può portare alla trombocitopenia indotta da eparina e alla formazione di coaguli. Si stima che circa un paziente su 20 trattato con eparina sviluppi una trombocitopenia.

Al momento, è bene ricordarlo, l’EMA e altre autorità sanitarie ritengono che sia “possibile” un legame tra il vaccino di AstraZeneca e i rari casi di trombocitopenia, ma mancano ancora elementi per averne la certezza. Il meccanismo riscontrato con l’eparina potrebbe essere comunque simile a quello avviato dal vaccino, nel momento in cui fosse trovato un chiaro nesso causale. Sul vaccino di J&J gli accertamenti sono ancora in corso, ma dai primi elementi si sospetta che le dinamiche possano essere le medesime.

Cosa dicono le ricerche
Oltre alle valutazioni delle autorità di controllo, negli ultimi giorni sono state pubblicate due ricerche in tema sulla rivista scientifica New England Journal of Medicine. La prima è stata realizzata in Germania ed è basata sull’esperienza di 11 pazienti, comprese 9 donne nella fascia di età 22-49 anni, i quali hanno avuto uno o più trombi a 5-16 giorni dalla somministrazione del vaccino, a seconda dei singoli casi. Nove pazienti hanno avuto una trombosi del seno venoso cerebrale, alcuni hanno avuto altri trombi. Sei pazienti su undici sono morti, uno di questi per emorragia cerebrale.

Almeno uno dei soggetti coinvolti aveva problemi di salute riconducibili alle trombosi, ma secondo gli autori della ricerca fattori di questo tipo non avrebbero influito più di tanto sul decorso clinico. Lo studio spiega comunque che non si può escludere che gli individui compresi nella ricerca avessero predisposizioni di qualche tipo, le cui caratteristiche non sono ancora note. Gli autori ritengono ci siano comunque prove evidenti circa il fatto che in alcuni rari casi il vaccino di AstraZeneca induca a produrre anticorpi che interagiscono poi con le piastrine; non ci sono però sistemi per prevedere se un individuo li sviluppi o meno.

Le analisi su 1,4 milioni di vaccinati con AstraZeneca in Germania hanno portato all’identificazione di 40 casi. I ricercatori segnalano che se fosse il vaccino da solo a causare questi problemi, senza qualche fattore individuale, si dovrebbero riscontrare molti più casi.

Oltre alle valutazioni cliniche su 11 pazienti, lo studio cita anche specifici esami del sangue che possono essere condotti per diagnosticare le trombosi rare da quelle più comuni, e sicuramente non riconducibili al vaccino. L’identificazione precoce potrebbe rivelarsi utile per evitare che si sviluppino sintomi gravi, ma non sempre chi soffre di trombosi si accorge per tempo di avere qualche problema di salute. L’impiego di anticoagulanti potrebbe ridurre i rischi, ma occorre evitare l’impiego dell’eparina per evitare una nuova trombocitopenia.

Il secondo studio pubblicato su NJEM è stato svolto in Norvegia e ha riguardato cinque individui, un uomo e quattro donne tra 32 e 54 anni, che hanno avuto trombosi a distanza di 7-10 giorni dalla vaccinazione con AstraZeneca, a seconda dei casi; tre su cinque sono morti a causa di alcune complicazioni. I ricercatori hanno riscontrato in tutti i pazienti alti livelli degli anticorpi che influiscono sulle piastrine.

Lo studio norvegese è meno articolato, ma comprende elementi su una circostanza difficilmente osservata in individui così giovani. L’analisi ha riguardato un numero limitato di individui, ma gli autori non escludono che gli effetti legati alle trombosi siano più comuni di quanto inizialmente stimato da altre ricerche.

Adenovirus
Per trasferire all’interno delle cellule il materiale genetico con le istruzioni per assemblare alcune proteine del coronavirus, il vaccino di AstraZeneca utilizza un adenovirus comune tra gli scimpanzé, ma che non può fare danni negli esseri umani. Il vaccino di J&J fa altrettanto, ma con un adenovirus diverso che sfrutta altri recettori sulla membrana delle cellule per entrare al loro interno.

È stato ipotizzato in alcune ricerche preliminari, quindi da prendere con cautela, che l’adenovirus possa essere ciò che induce il sistema immunitario a produrre una risposta che interferisce con le piastrine. Altri ricercatori hanno invece ipotizzato che la piccola ferita nel punto dell’iniezione, insieme al vaccino, possa essere ciò che attiva la risposta immunitaria che induce la trombocitopenia. Entrambe le ipotesi sono ritenute plausibili, ma a oggi non sono state trovate prove convincenti per confermarle.

Pillola contraccettiva
Diversi farmaci fanno aumentare il rischio di sviluppare una trombosi compresa la pillola contraccettiva, anche se i meccanismi che portano alla formazione dei trombi sembrano essere diversi.

Nel sangue non ci sono solamente le piastrine, ma diversi altri tipi di proteine che possono concorrere alla produzione di coaguli. Se per esempio il vaso sanguigno è danneggiato, queste contribuiscono alla produzione della fibrina, una proteina che in seguito si combina con le piastrine e i globuli rossi per formare un coagulo necessario per fermare la perdita di sangue e riparare il vaso interessato.

Alcune sostanze presenti nella pillola contraccettiva influiscono su questi e altri fattori coagulativi, facendo quindi aumentare il rischio che si formino coaguli. Nelle donne con particolari predisposizioni, questa circostanza fa ulteriormente aumentare il rischio di soffrire di trombosi. Alcune di queste predisposizioni sono note e derivano da fattori ereditari, altre sono ancora in fase di studio.

I ricercatori ipotizzano che qualcosa di simile possa avvenire con il vaccino di AstraZeneca, ma fino a quando non saranno chiari gli eventuali fattori genetici dietro al problema sarà difficile capirne di più. Non potendo calcolare con accuratezza i fattori di rischio legati alle trombosi del seno venoso cerebrale è inoltre difficile determinare se l’uso della pillola, in concomitanza con la somministrazione del vaccino di AstraZeneca, faccia aumentare i rischi.

COVID-19 e trombosi
La stessa COVID-19 causa comunque problemi circolatori in diversi pazienti, con una marcata ricorrenza di trombocitopenie tra chi risulta positivo al coronavirus. Le statistiche variano a seconda dei paesi e dei criteri utilizzati nelle analisi, ma è stato segnalato che nel caso di forme gravi della malattia si arriva al 95 per cento di trombocitopenie tra gli individui interessati. Nell’ultimo anno sono stati segnalati molti casi di trombosi che hanno causato danni a organi e tessuti, determinando in alcune circostanze il decesso dei pazienti sempre a causa del coronavirus.

Medici e ricercatori stanno ancora studiando la malattia per comprendere le cause delle trombosi. Un’ipotesi è che l’infezione da coronavirus influisca sulle attività del midollo osseo, inibendo la produzione delle piastrine, ma non si esclude che sia invece la risposta immunitaria indotta dal coronavirus a finire in alcune circostanze fuori controllo, determinando infiammazioni dei vasi sanguigni e interferendo con le attività delle piastrine.

Rischi e benefici
In generale, quindi, la COVID-19 comporta rischi molto più alti rispetto a quelli estremamente rari che potrebbero essere causati dal vaccino di AstraZeneca. Il rischio di soffrire di trombosi è sicuramente più alto nel caso in cui ci si ammali di COVID-19, senza contare i rischi in cui si incorre normalmente quando si assumono farmaci, a cominciare dalla pillola contraccettiva.

Quando ci si deve vaccinare si tende a dare più peso ai rischi perché si assume qualcosa in forma preventiva, in un momento in cui si sta bene e non si ha precisamente idea di quali siano le implicazioni dell’eventuale malattia. Mettere a confronto il rischio di avere effetti avversi gravi potenzialmente dovuti al vaccino di AstraZeneca con altri rischi può aiutare a farsi meglio un’idea, a patto di ricordarsi che confronti diretti tra fattori di rischio diversi devono essere presi con qualche cautela.

Sulla base dei dati finora raccolti soprattutto nel Regno Unito, dove il vaccino di AstraZeneca è stato impiegato massicciamente, si stima che per chi ha 25 anni di età ci sono 11 possibilità su un milione di avere gravi reazioni avverse riconducibili al vaccino di AstraZeneca, ma già per chi ha almeno 55 anni le possibilità scendono a 4 su un milione.

A 25 anni ci sono 23 probabilità su un milione di morire di COVID-19, sopra i 55 anni diventano 800 su un milione. Una morte accidentale, per incidenti di vario tipo come cadere dalle scale, è a 110 su un milione per i 25enni e di 180 su un milione per chi ha 55 anni; nel caso di un incidente stradale a 25 anni siamo a 38 su un milione, che diventa 23 su un milione per chi ha 55 anni.