L’immunizzazione con due vaccini diversi, spiegata

Nel corso delle prossime settimane circa un milione di persone sotto ai 60 anni cui era stato somministrato il vaccino contro il coronavirus di AstraZeneca riceveranno  come seconda dose un vaccino a mRNA (Pfizer-BioNTech o Moderna), in seguito alla decisione del ministero della Salute di non utilizzare più il vaccino di AstraZeneca per i più giovani. La decisione, annunciata alla fine della scorsa settimana, ha fatto molto discutere perché, se da un lato deriva dalla scelta di procedere con un «principio di massima cautela» contro rarissimi effetti avversi, dall’altra implica attuare un protocollo diverso da quelli finora autorizzati dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA), sulla base dei test clinici svolti nello scorso anno.

Dopo qualche esitazione iniziale, le regioni – che mantengono ampie autonomie nella gestione della sanità – hanno iniziato a osservare le nuove indicazioni ministeriali, aggiornando i loro piani vaccinali per impiegare dosi di vaccini a mRNA anche per gli under 60 che alla prima somministrazione avevano ricevuto il vaccino di AstraZeneca (Vaxzevria). L’aggiornamento potrebbe comportare qualche rallentamento nella campagna vaccinale, ma il commissario all’emergenza coronavirus, il generale Francesco Paolo Figliuolo, ha detto di essere ottimista sulla possibilità di riassorbire velocemente eventuali ritardi.

Tra interviste a virologi, epidemiologi, medici, immunologi ed ex calciatori negli ultimi giorni è comunque circolato di tutto, soprattutto sui giornali e nelle trasmissioni televisive, con dichiarazioni spesso fuorvianti se non completamente prive di fondamento scientifico. Può essere utile fare un po’ di ordine, partendo dalle motivazioni per cui è stata decisa e mettendo in fila come funziona tecnicamente l’immunizzazione data da due vaccini a tecnologia diversa, quali dati abbiamo sulla sua efficacia e sicurezza e in quali altri paesi è usata.

Come ci siamo arrivati
Dei rarissimi effetti avversi riscontrati nell’utilizzo del vaccino di AstraZeneca si parla ormai da mesi, da quando erano emersi i primi casi di problemi circolatori (trombosi) in un numero estremamente basso di vaccinati. Il problema aveva indotto l’EMA a compiere diversi approfondimenti, che avevano tutti portato alla medesima conclusione: il vaccino di AstraZeneca è sicuro e i rischi nell’assumerlo sono enormemente inferiori rispetto a quelli comportati dalle forme gravi di COVID-19.

Negli approfondimenti era comunque emerso un fattore di rischio lievemente più alto tra gli individui con meno di 60 anni, ma non tale da sconsigliare l’impiego del vaccino nei più giovani. I dati diventati disponibili man mano che venivano vaccinati milioni di persone con AstraZeneca hanno messo in evidenza l’incidenza di circa 1 caso su 100mila persone di particolari e rare trombosi dopo la prima dose, e di 1 caso su 600mila dopo la seconda. È un rischio molto più basso rispetto a quello comportato dal fumo di sigaretta o dall’assunzione della pillola contraccettiva nel caso delle donne.

In seguito ad alcuni casi di cronaca, compreso il caso di una 18enne poi deceduta sul quale sono ancora in corso indagini, il ministro della Salute Roberto Speranza aveva chiesto al Comitato tecnico scientifico (CTS) una nuova valutazione sui rischi e i benefici comportati dall’impiego del vaccino di AstraZeneca, specialmente tra i più giovani. Venerdì scorso il CTS ha deciso di «rafforzare la raccomandazione» per l’uso di AstraZeneca sopra ai 60 anni, raccomandando invece i vaccini a mRNA sotto ai 60. Ha poi consigliato per «massima cautela» di raccomandare l’impiego dei vaccini a mRNA anche per le seconde dosi degli under 60 che avevano ricevuto AstraZeneca alla prima somministrazione, quindi con una combinazione di due vaccini diversi, una “vaccinazione eterologa”.

Il CTS ha basato la propria decisione principalmente su due criteri. Il primo è legato all’attuale situazione dell’epidemia in Italia, il cui miglioramento rispetto ai primi mesi della campagna vaccinale ha permesso di fare nuove valutazioni sul rischio seppur minimo comportato dalle vaccinazioni con AstraZeneca tra i più giovani, perché al tempo stesso si è ridotto il rischio di contrarre il coronavirus a causa della sua minore circolazione. Negli anziani la riduzione del rischio di essere contagiati è controbilanciata dal rischio di contrarre una forma grave di COVID-19, e depone quindi a favore della vaccinazione, anche considerati i rischi molto più bassi di soffrire di effetti avversi legati alle trombosi. Tra gli under 60, dice il CTS, in questo nuovo quadro può essere ancora più cauto procedere con i soli vaccini a mRNA, dai quali non sono emersi particolari problemi.

Il secondo criterio seguito dal CTS, e condiviso da un altro comitato dell’AIFA, è derivato invece dalla presenza di alcuni studi, preliminari o su un numero ancora piuttosto limitato di individui, dedicati all’analisi degli effetti della vaccinazione eterologa.

Cos’è la vaccinazione eterologa
In generale, un vaccino ha la funzione di indurre una reazione del sistema immunitario contro una particolare minaccia (come un virus o un batterio) senza incontrarla direttamente con i rischi che ne conseguono, e facendo in modo che ne serbi poi il ricordo.

Il vaccino di AstraZeneca lo fa utilizzando un adenovirus di scimpanzé (vettore virale) reso innocuo e modificato per fargli trasportare nelle nostre cellule le istruzioni per produrre una proteina tipica del coronavirus, in modo da istruire il nostro sistema immunitario a contrastarla. I vaccini a mRNA fanno qualcosa di simile, ma trasportano direttamente le istruzioni nelle cellule senza che queste debbano farsi dare un passaggio da un adenovirus.

Dopo la prima dose, si ha già generalmente una buona risposta immunitaria, ma come per altri vaccini i ricercatori hanno notato che una seconda somministrazione a distanza di un po’ di tempo consente di ottenere una migliore efficacia del vaccino perché induce il sistema immunitario a potenziare la risposta e la memoria immunitaria. Basandosi anche sui vaccini contro altre malattie sviluppati in passato, i ricercatori sanno che è importante lasciar trascorrere un certo periodo tra la prima e la seconda dose, in modo da lasciare al sistema immunitario il tempo necessario per sviluppare una prima reazione, che sarà poi rinforzata con la successiva somministrazione.

Le due dosi del vaccino di AstraZeneca che si ricevono a distanza di 10-12 settimane sono identiche tra loro, così come lo sono quelle dei vaccini a mRNA che si ricevono con un intervallo massimo di 6 settimane tra una e l’altra. La seconda dose non solo induce il sistema immunitario ad attivare gli stessi meccanismi della prima somministrazione, ma mette alla prova la sua memoria e la capacità di reagire più efficacemente. Questa seconda reazione fa sì che la risposta immunitaria sia più marcata e che duri nel tempo, anche se non sappiamo ancora per quanto.

Considerato che per strade diverse i vaccini con vettore virale e a mRNA ottengono il medesimo risultato, alcuni ricercatori si sono chiesti se variando tipologia di dose tra prima e seconda somministrazione – vaccinazione eterologa – si possa ottenere un’uguale risposta immunitaria, se non superiore, rispetto alla normale vaccinazione con due dosi dello stesso vaccino (vaccinazione omologa).

Farlo non implica “mischiare” due vaccini come si è letto in giro in questi giorni: le dosi sono comunque distinte e come abbiamo visto servono per innescare la risposta immunitaria, che prosegue anche quando sono state eliminate dall’organismo. Quando si riceve la seconda dose, la prima non c’è già più da tempo: è impossibile che si mischino i loro componenti.

Secondo alcuni ricercatori, il fatto che il vaccino di AstraZeneca sia uguale tra le due somministrazioni potrebbe addirittura andare a danno della seconda dose, perché il sistema immunitario a quel punto ha più strumenti per contrastare l’adenovirus, impedendogli di trasportare nelle cellule le istruzioni per produrre la proteina del coronavirus. La seconda dose con un vaccino a mRNA ridurrebbe questo rischio, cogliendo comunque impreparato il sistema immunitario e inducendo una migliore reazione.

Combinare insieme vaccini diversi non è del resto una novità, anche se non sempre porta ai risultati sperati. Ormai da decenni i ricercatori provano a metterne insieme diversi per contrastare l’HIV inducendo una risposta immunitaria adeguata, ma i tentativi svolti finora si sono rivelati vani. Un vaccino promettente contro l’Ebola utilizza due diversi vaccini, così come ce ne sono contro lo pneumococco e la poliomielite che funzionano combinando soluzioni diverse.

Cosa dicono le ricerche
Il CTS ha basato la propria decisione prendendo in particolare in considerazione uno studio condotto in Spagna e che ha interessato oltre 600 persone per verificare gli eventuali benefici nella combinazione di due vaccini che perseguono lo stesso obiettivo – proteggere dalla COVID-19 – ma seguendo strade diverse.

Lo studio CombivacS era stato avviato in Spagna lo scorso aprile e aveva interessato 663 persone cui era stata somministrata una prima dose del vaccino di AstraZeneca. In seguito, a due terzi dei partecipanti era stato somministrato il vaccino di Pfizer-BioNTech come seconda dose. I restanti 232 partecipanti non avevano invece ricevuto una seconda dose (gruppo di controllo).

A fine maggio gli organizzatori di CombivacS hanno pubblicato una versione preliminare della loro ricerca, quindi senza una revisione da parte di altri ricercatori. Nello studio segnalano che dopo la seconda dose con un vaccino diverso dalla prima i partecipanti hanno sviluppato livelli più alti di anticorpi contro il coronavirus, cosa che non è invece avvenuta nel gruppo di controllo.

Occorreranno ulteriori approfondimenti, ma sembra che la risposta immunitaria con la vaccinazione eterologa sia più marcata rispetto a quella ottenuta con due dosi di AstraZeneca. Non è però chiaro se questa sia più rilevante rispetto a quella che si ottiene impiegando i vaccini a mRNA, che tendono a stimolare una risposta immunitaria più consistente a qualche giorno dalla seconda dose.

Fare confronti sull’efficacia tra vaccini diversi è comunque molto complicato e spesso non porta molto lontano, con valutazioni che possono apparire fuorvianti.

Un altro riferimento impiegato da CTS e AIFA è stato Com-COV, realizzato nel Regno Unito per analizzare la vaccinazione eterologa sempre con AstraZeneca e Pfizer-BioNTech. Anche in questo caso i ricercatori hanno segnalato una risposta immunitaria rilevante, invitando comunque a mantenere qualche cautela in attesa di più dati, considerato che l’analisi ha interessato appena un centinaio di partecipanti.

Effetti indesiderati
Soprattutto il lavoro britannico ha rilevato effetti indesiderati più ricorrenti nel caso della vaccinazione eterologa, riconducibili comunque a quelli comunemente segnalati per entrambi i vaccini: dolore nel punto dell’iniezione, spossatezza, dolori muscolari, febbre e mal di testa. Questa circostanza sembra essere un’indicazione della maggiore risposta immunitaria indotta dalla seconda dose diversa dalla prima, ma il campione di individui è molto basso e di conseguenza è difficile trarre conclusioni.

Sicurezza ed efficacia
La vaccinazione omologa, cioè con lo stesso vaccino, è stata sperimentata e testata nel 2020 su decine di migliaia di individui sia nel caso di AstraZeneca sia in quello di Pfizer-BioNTech. I test clinici hanno permesso di valutare sicurezza ed efficacia in condizioni relativamente controllate e con meno variabili rispetto a quanto avviene nella comunità, dove influiscono molte altre circostanze. L’EMA ha basato le proprie autorizzazioni sui dati dei test clinici, mentre non si è espressa su soluzioni alternative come la vaccinazione eterologa decisa in Italia. Le stesse aziende produttrici dei vaccini non hanno fornito indicazioni su protocolli che mischino vaccini diversi.

Altri paesi
Nei mesi scorsi, prima di riservare il vaccino di AstraZeneca agli anziani, alcuni altri paesi avevano scelto di utilizzare i vaccini a mRNA per le seconde dosi nei più giovani, senza che emergessero problemi per lo meno dal punto di vista della sicurezza. Gli unici dati disponibili, non molti per la verità, ci dicono che le cose finora sono andate per il verso giusto.

Secondo un rapporto del Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie (ECDC), al 12 maggio nell’Unione Europea 15 paesi avevano scelto di applicare alcune limitazioni all’impiego del vaccino di AstraZeneca, consigliandone l’uso solo dopo i 50-60 anni. I paesi più grandi come Spagna, Germania, Francia e Italia rientravano in questa lista. Sulle seconde dosi, 20 paesi raccomandavano la loro somministrazione con il vaccino di AstraZeneca senza particolari limitazioni, salvo non fossero emerse reazioni avverse marcate dopo la prima dose. Svezia, Danimarca, Finlandia, Francia e Germania avevano invece valutato la vaccinazione eterologa, con diverse modalità. In Francia circa mezzo milione di individui ha ricevuto (o sta per ricevere) un vaccino a mRNA come seconda dose, mentre in Germania è prevista una consulenza con il proprio medico di famiglia prima di decidere come procedere.

Saranno comunque necessari nuovi dati per avere un quadro più completo sulle esperienze nei vari paesi.

Rischio noto e ignoto
In circa sette mesi di somministrazione, il vaccino di AstraZeneca ha mostrato di essere sicuro, è stato impiegato milioni di volte e ha contribuito a ridurre i nuovi casi di COVID-19 e molti decessi, evitando le forme gravi della malattia che soprattutto tra gli anziani si rivelano spesso letali. I rischi, seppur minimi, derivanti dal suo utilizzo sono noti e sono stati analizzati e tenuti sotto controllo dall’EMA.

In Italia, hanno osservato alcuni, si è paradossalmente scelto di abbandonare un rischio minimo e noto per passare a un sistema sul quale i rischi non sono completamente conosciuti. La decisione sembra essere derivata più dalla pressione nei confronti del governo da parte dei media, e seguita solo in un secondo momento da una decisione scientifica come dimostra del resto la nota dell’AIFA successiva a quella del ministero della Salute (di norma dovrebbe succedere il contrario).

Dopo?
Non è noto che cosa accadrà se o quando sarà necessario ricevere una terza dose per rinnovare la difesa immunitaria indotta con la vaccinazione, o per offrire protezione contro eventuali varianti più resistenti ai vaccini finora sviluppati. Dubbi e problemi su questo aspetto riguardano comunque in generale le vaccinazioni contro il coronavirus.

I vaccini come quello di AstraZeneca tendono a diventare meno efficaci dopo un certo numero di dosi di richiamo, perché il sistema immunitario sviluppa una risposta anche nei confronti dei virus impiegati per il vaccino. Nel caso di quelli a mRNA, invece, la reazione tende a essere più forte a ogni nuovo richiamo e ciò può determinare effetti indesiderati più marcati. Virologi e immunologi scopriranno con il tempo quale sarà la strategia migliore per assicurare il mantenimento della protezione contro il coronavirus.

Riassumendo
Negli ultimi mesi la vaccinazione eterologa è stata sperimentata in numerosi paesi, sia per ridurre i rischi già minimi comportati dal vaccino di AstraZeneca, sia per valutare se l’impiego di vaccini diversi tra una dose e l’altra susciti una migliore risposta immunitaria. I dati disponibili sono ancora pochi, ma non hanno fatto emergere elementi di preoccupazione, nonostante la vaccinazione eterologa non sia ancora contemplata dalle principali autorità di controllo. Gli studi clinici sul tema sono piuttosto promettenti, sia per profili di sicurezza sia di efficacia, ma hanno interessato meno di mille individui e sono ancora in una fase preliminare.